CAS N°1- Bienvenue à toutes et à tous dans le Forum de l'UE BCTG !

[Admin]

Bienvenue à vous tous dans l'UE "Biochimie du Cancer et Thérapie Génique" ! Je vous souhaite de passer un moment agréable dans mon cours et surtout de brillamment réussir votre épreuve.

Pour résoudre ce cas il vous faudra faire des recherches dans différents ouvrages et dans Internet. Il faudra surtout bien réfléchir en analysant correctement l'énoncé. Enfin, vous devrez échanger entre vous vos idées et vos commentaires.

Dans une famille, les enfants de sexe masculin sont affectés durant plusieurs générations d'une maladie progressive touchant plusieurs organes. Ces enfants présentent un faciès caractéristique, une opacification de la cornée, une raideur articulaire, une hépatosplénomégalie (augmentation de volume du foie et de la rate) et un retard mental. Les analyses biologiques montrent la présence de mucopolysaccharides dans leurs urines. L'accumulation des mucopolysaccharides est également présente dans les macrophages (cellules "ballonnées" remplies de minuscules vacuoles) dans la biopsie de moelle osseuse. A l'autopsie de certains de ces enfants on a retrouvé dans les artères coronaires des dépôts sous-endothéliaux qui ont causé leur décès par infarctus du myocarde.

Quelle maladie génétique affecte les enfants de cette famille ? Parmi les réponses suivantes trouvez la plus appropriée proposant le gène muté dont l'expression est devenue déficitaire :
A) alpha-1-antitrypsine
B) alpha-L-iduronidase
C) dystrophine
D) iduronate sulfatase
E) fibrilline
F) chaînes de globine
G) glucocérébrosidase
H) hexosaminidase
I) homogentisate oxydase
J) sphigomyélinase

Ces réponses constituent en elles-mêmes des mots-clés. Les mots en gras sont des indices importants pour orienter votre recherche. Cherchez les symptômes que peut provoquer un défaut impliquant chacune des réponses possibles, vous trouverez alors la plus appropriée. Expliquez la cause des symptômes retrouvés chez ces patients.

Dans vos recherches, vous serez amenés à utiliser des bases de données, qui ne cessent de s'amplifier par ailleurs. Une des bases qui vous sera utile pour ce cas est la base OMIM qui classe toutes les maladies génétiques et fournit une foule d'informations différentes. Son adresse est : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=OMIM

Si nous prenons l'exemple du cours : l'ochronose ou alcaptonurie. Le nom de ces maladies en Anglais est OCHRONOSIS ou ALKAPTONURIA. Entrez par exemple OCHRONOSIS dans le champ de recherche de la base qui vous retourne la maladie référencée #203500 (le signe # indique une référence à une maladie donnée). Si vous cliquez dessus, vous serez amenés à une myriade d'informations y-compris sa localisation génétique.

A l'inverse, si vous rentrez un mot-clé comme DYSTROPHIN (toujours en Anglais), une page s'ouvre sur toutes les conditions connues impliquant cette molécule.

[gaetan.belloeil]

ETUDE DE CAS N°1

ANALYSE DES REPONSES POSSIBLES

A) alpha-1-antitrypsine

L’alpha-1-antitrypsine est un inhibiteur de sérine protéase, sécrétée dans le sang par le foie. Elle s’oppose notamment à l’action de l’élastase ( enzyme sécrétée par les fibroblastes), ce qui fournit une certaine stabilité à l’élastine. Cette dernière permet aux différents tissus biologiques de se former et leur donne une certaine souplesse.
Le taux réduit d’alpha-1-antitrypsine, d’origine génétique, dans le sang provoque emphysème, asthme et maladies hépatiques (cirrhose, hépatites, cancers…).
Cette maladie génétique est une maladie autosomique récessive.

B) alpha-L-iduronidase

L’alpha-L-iduronidase est une enzyme impliquée dans la dégénérescence des glycosaminoglycanes tels que le dermatan sulfate et l’héparan sulfate. Elle est présente dans les lysosomes.
Un déficit provoque une accumulation de glycosaminoglycanes dans les lysosomes et provoque une mucopolysaccharidose de type I. Ce qui provoque, en fonction de la sévérité, principalement des déformations du squelette et un retard de développement moteur et intellectuel. Mais aussi, des opacités cornéennes, une organomégalie (agrandissement anormale d’un organe), une maladie cardiaque, une petite taille, des hernies, une dysmorphie faciale (anomalie de la forme)), un hirsutisme (apparition d’une pilosité de type masculine chez la femme), dysostose multiple (malformations osseuses) et une hydrocéphalie.
Cette maladie génétique est autosomique récessive.

C) dystrophine

La dystrophine est une protéine présente dans les cellules musculaires lisses, striées, cardiaques, cellules de Purkinje et rétiniennes. Elle est présente sous la membrane plasmique de tous les types de myocytes, permettant l’accrochage des filaments d’actine de la cellule musculaire à la laminine.
Un déficit en dystrophine provoque des dystrophies musculaires comme Duchenne et Becker. Son gène est localisé sur le chromosome X. Lors d’une mutation engendrant une protéine tronquée, on parle de myopathie de Becker et lorsque la mutation engendre une protéine très instable, rapidement dégradée, on parle de myopathie de Duchenne.
La myopathie de Becker se manifeste par des faiblesses musculaires, perte de la marche, cardiomyopathie. Tandis que la myopathie de Duchenne provoque les mêmes symptômes mais de plus forte intensité et plus précocement.
Ces maladies génétiques sont récessives et liées aux chromosomes X. Elles touchent le plus souvent des garçons, mais peuvent aussi toucher des filles dans le cas où le père est atteint.

D) iduronate sulfatase

L’iduronate sulfatase est une enzyme présente dans les lysosomes et requise pour la dégradation de l’héparan sulfate et le dermatan sulfate.
Un déficit provoque une accumulation de glycosaminoglycanes dans les lysosomes et provoque une mucopolysaccharidose de type II (ou maladie de Hunter). Ce qui provoque, en fonction de la sévérité, hernies, dysmorphie faciale, hépatosplénomégalie (augmentation du volume du foie et de la rate), limitations articulaires, syndrome du canal carpien, dysostose multiple, petite taille, troubles du comportement et dégradation psychomotrice (déficience intellectuelle, surdité), atteinte cardiaque et respiratoire, signes cutanés, sans atteintes des cornées.
Cette maladie génétique est récessive liée au chromosome X, certains cas de filles malades ont été décrits, étant du à un déséquilibre d’expression dans la paire de chromosome X (préférentiellement le X muté).

E) fibrilline

La fibrilline est une glycoprotéine sécrétée par les fibroblastes, elle compose les microfibrilles et est présente dans le tissu conjonctif, permettant l’adhésion à la matrice extracellulaire.
Un déficit provoque différentes maladies :
• Syndrome Shprintzen-Goldberg : maladie sporadique, caractérisée par nomalies squelettiques, cardiovasculaires et crâniofaciales et des difficultés d’apprentissages.
• Syndrome Marfan : maladie autosomique dominante, caractérisée par une combinaison variable de manifestations cardiovasculaires, musculo-squelettiques, ophtalmologiques et pulmonaires. Ces manifestations sont une dolichosténomélie (longueur excessive des extrémités), une grande taille, une hypermobilité articulaire, une déformation scoliotique, une protrusion acétabulaire (tête du fémur pénétrant dans la hanche), une déformation du thorax, une dolichocéphalie (crâne allongé), un micrognathisme ou une hypoplasie malaire (face plate ou rentrée). L'atteinte ophtalmologique comporte une myopie qui peut favoriser un décollement rétinien, un déplacement du cristallin et conduire à la cécité. Il peut également exister des signes cutanés (vergetures), un risque de pneumothorax, et une ectasie durale (diminution de la résistance de la dure-mère.
• Syndrome MASS : mêmes symptômes que le syndrome de Marfan sans atteintes oculaires
• Syndrome Weill-Marchesani : maladie automique dominante, caractérisée par une petite taille, une brachydactylie (doigts courts), une raideur articulaire, et des anomalies caractéristiques des yeux comprenant une ectopie du cristallin, une myopie sévère, et un glaucome.
• Dysplasie acromicrique : maladie autosomique dominante, caractérisée par une petite taille, des pieds et des mains trapus, une intelligence normale, une légère dysmorphie faciale, et des anomalies caractéristiques des mains visibles à la radiographie
• Dysplasie géléophysique : maladie autosomique récessive, caractérisée par une petite taille, d'importantes anomalies des pieds et des mains, un faciès caractéristique « joyeux », des anomalies cardiaques et respiratoires, un retard de développement
• Syndrome de la peau parcheminée (stiff skin)

F) chaînes de globine

La globine est une protéine entrant dans la composition de l’hémoglobine.
Un déficit provoque des anomalies de la synthèse ou de la structure de l’hémoglobine.
Les différentes maladies associées sont :
• La drépanocytose : maladie autosomique récessive, provoquant Crises vaso-occlusives (caillots bouchant une artère), anémie hémolytique : les globules rouges de forme anormale sont détruites au niveau de la rate et infections
• Les thalassémies : alpha et bêta sont des maladies autosomiques récessives, provoquant des déformations faciales, nanisme, ventre proéminent (foie et rate volumineux), déformations osseuses, splénomégalie, hépatomégalie, dépôts ferreux, diabète insulino-dépendant, lésions oculaires, atteintes hypophysaires et hormonales, fibrose hépatique, désordres cardiaques, douleurs articulaires (genoux, doigts ..)

G) glucocérébrosidase

La bêta-glucocérébrosidase est une enzyme du métabolisme des glycolipides et localisée dans les lysosomes.
Un déficit provoque une accumulation de glucosylceramide dans les cellules hépatiques, spléniques et dans la moelle osseuse. On parle de la maladie de Gaucher caractérisée par une hépato-splénomégalie (augmentation du volume du foie et de la rate), une asthénie (fatigue physique), des complications osseuses (déformations, ostéopénie (baisse de la densité osseuse et ostéonécrose), des anomalies hématologiques (thrombopénie (diminution du nombre de plaquettes sanguines), anémie) ou biochimiques (augmentation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (maintenance tension et volume artérielle), de la ferritine (stockage du fer), des phospatases acides) et des atteintes neurologiques dans certains cas.
Cette maladie génétique est autosomique récessive.

H) hexosaminidase

L’hexosamidase est une enzyme impliquée dans l’hydrolyse des résidus de N-acetyl-D-hexosamine en N-acetyl-β-D-hexosaminides.
Un déficit engendre une incapacité d’hydrolyser les résidus GalNAc de gangliosides GM2, entrainant une accumulation dans les lysosomes. On parle de maladie de Tay-Sachs, qui se traduit par une maladie neurodégénérative provoquant :
• (début entre 3 et 6 mois) l’apparition de sursauts inépuisables au bruit au stade précoce, un retard psychomoteur, une faiblesse musculaire augmentant et aboutissant à une paralysie, une mégaencéphalie, des crises d'épilepsie spécifique. La mort survient dans un état de décérébration
• (début entre 2 et 6 ans)apparition d’une ataxie locomotrice, des troubles du comportement et une détérioration intellectuelle, aboutissant à une décérébration et au décès vers l'âge de 15 ans.
• (à l’adulte) ataxie spino-cérébelleuse, sans signes cardiaques ni scoliose ou une amyotrophie spinale juvénile, il peut y avoir ou non une atteinte intellectuelle ou des troubles du comportement.
Cette maladie génétique est autosomique récessive.

I) homogentisate oxydase

L’homogentisate oxydase est une enzyme qui catalyse la conversion de l’homogentisate en 4-maleyacetoacetate (métabolisme de la tyrosine, mais aussi celui de la phenylalanine).
Un déficit provoque une accumulation d’acide homogentisique, ce qui engendre une coloration des urines, une pigmentation inhabituelle de la peau et de l’arthrite.
Cette maladie génétique est autosomique récessive.

J) sphingomyélinase

La sphingomyélinase est une hydrolase impliquée dans les réactions métaboliques des sphingomyélines en céramides.
Un déficit provoque une maladie de surcharge lysosomale en sphingomyéline caractérisée par des carences en céramides. Ce qui provoque la maladie de Niemann-Pick caractérisé par des troubles digestifs, une altération de l'état général, une hépatosplénomégalie majeure (augmentation de volume du foie et de la rate), et une atteinte neurologique sévère (arrêt du développement psychomoteur, hypotonie), ce qui conduit rapidement au décès.
Cette maladie génétique est autosomique récessive.

ANALYSE DE L’ETUDE DE CAS
• « plusieurs génétations » : ce qui implique une maladie génétique, les propositions sont toutes d’ordres génétiques.
• « Sexe masculin » : ce qui implique une maladie récessive liée au chromosome X, caractéristique d’un déficit en dystrophine ou en iduronate sulfatase
• « Les analyses biologiques montrent la présence de mucopolysaccharides dans leurs urines. L'accumulation des mucopolysaccharides est également présente dans les macrophages » : les mucopolysaccharides sont une variété de glycoprotéine constituée de la liaison d’une protéine et d’un glucide. Ils sont localisés dans le tissu conjonctif et les sécrétions digestives. Les analyses biologiques décrivent un phénomène caractéristique d’un déficit en iduronate sulfatase.
• Les autres symptômes décrits se retrouvent dans ce déficit en iduronate sulfatase provoquant une mucopolysaccharidose de type II.


Sources :
Wikipédia
Orpha.net
OMIM
chups.jussieu.fr
biologiedelapeau.fr
atlasgeneticsoncology.org

[cyril.anastasi]

Je suis d’accord sur le fait que la MPS de type II est la pathologie qui correspond apparemment le mieux. La réponse ci-dessus étant très complète. Cependant elle n’entraine pas d’opacification de la cornée comme indiqué sur OMIM (309900)

La seul maladie qui correspond parfaitement aux symptômes est la MPS de type I lié à un déficit en alpha-L-iduronidase (de la même famille des mucopolysaccharidose). Mais il n’y a aucune raison apparente de la prévalence chez les garçons par rapport aux filles.

J’ai alors essayé de chercher d’autres possibilités et il existe une thalassémie alpha liée au chromosome X. Beaucoup des symptômes entrainé par une thalassémie peuvent correspondre et la prévalence chez l’Homme aussi dû à l’emplacement du gène ATRX sur le chromosome X. Mais j’ai peur de m’être un peu égaré et je suis pas sur de la relation avec les chaînes de globines… (OMIM: 301040)

[laura.bulens]

Je suis également d'accord avec Cyril, dans le sens où l'opacification cornéenne correspond à une mucopolysaccharidose de type 1. Le gène impliqué serait celui de l'alpha-L-iduronidase, mais les copies du gène se trouvent sur un chromosome ne participant pas à la détermination du sexe, puisqu'elles se trouvent sur l'une des 22 paires d'autosomes.

De ce que j'ai pu trouver (lysomed.be), les symptômes associés à un déficit en alpha-L-iduronidase, impliquant une MPS de type 1, correspondent à ceux décrits dans le cas :

- Retard mental
- Opacification cornéenne
- Restrictions articulaires
- Faciès aux traits grossiers et dysmorphies faciales (dans les cas les plus sévères, le faciès pouvant être à peu près normal dans les formes atténuées de la pathologie)
- Hydrocéphalie
- Compression de la moëlle épinière
- Perte de l'ouie
- Anomalies osseuses
- Maladies respiratoires obstructives
- Atteintes cardiaques
- Syndrome du canal carpien
- Dysostoses multiples
- Hernies ombilicales ou linguales.

Les mucopolysaccharidoses sont des anomalies de la dégradation des glycosaminoglycanes (GAGs). Ce sont une famille de désordres héréditaires (on retrouve la description du cas) du catabolisme des GAGs (dermatane sulfate, héparane sulfate, kératine sulfate, chondroïtine sulfate).

Chez les patients affectés, les GAGs partiellement ou non dégradés sont accumulés dans les lysosomes et sont ainsi excrétés en excès dans les urines. Il s'agit de cette accumulation qui est responsable des désordres occasionnés par ce type de pathologies.

Ce sont des pathologies chroniques et récessives : un nouveau-né peut apparaître normal, puis évoluer au fil du temps en un individu anormal physiquement et mentalement. Les MPS ont une occurrence faible dans toutes les ethnies, avec une prévalence de 3,4 à 4,5 pour 100000 naissances.

Dans les MPS 1, on distingue différents types de pathologies :
- Syndrome de Hunter
- Maladie de Hurler, Hurler-Scheie et Scheie (correspondant aux critères recherchés)
- Syndrome de Maroteaux-Lamy

(Source : Cours de Macromolécules Extracellulaires Eucaryotes, Prof. Sylvie RICARD-BLUM)

Pour ce qui est de la prévalence chez les garçons plutôt que chez les filles, je vais approfondir les recherches...

[eshan_b]

Vu que les individus de sexe masculin sont affectés, il s'agit d'une maladie liée à l'X. On élimine d'ores et déjà la première proposition, alpha-1-antitrypsine, dont le déficit est une maladie autosomique récessive.
La deuxième proposition semble pertinente à première vue. Il s'agit du syndrome de Hurler (mucopolysaccharidose de type I) dont les symptômes correspondent à ceux décrits dans l'énoncé : "The clinical features of Hurler syndrome include coarse facies, corneal clouding, mental retardation, hernias, dysostosis multiplex, and hepatosplenomegaly. Cardiac disease is common. Acute cardiomyopathy associated with endocardial fibroelastosis has been a presenting condition in some infants with MPS I less than 1 year of age (Donaldson et al., 1989). Krovetz et al. (1965) reviewed the cardiovascular findings in 58 autopsy reports. There was valvular involvement in 40 of 58 cases, coronary artery narrowing in 20 of 58 patients, and endocardial fibroelastosis in 11 of 58 patients. All had narrowing of the extramural coronary arteries, [...] . Joint stiffness is a common feature of all the MPS disorders with the exception of Morquio syndrome (253000; 253010). The earliest diagnostic tests for the MPS disorders were based on the urinary excretion of glycosaminoglycans. [...] In contrast, the quantitative dimethylmethylene blue test detected an increased glycosaminoglycan content in all urine samples from mucopolysaccharidosis patients and gave no false-positive results."

Cependant ce n'est a priori pas une maladie liée à l'X (à confirmer). De plus je suis aussi d'accord avec la réfutation de Cyril dans le sens où un déficit en iduronate sulfatase (proposition n° 4), qui est le syndrome de Hunter, ne présente pas d'opacification de la cornée : "MPS I is more frequent than MPS II (Hunter syndrome; 309900), which has no corneal clouding and pursues a slower course."

Source : OMIM DB

[mina youssef-issa]

Une mutation dans la sous unité B de l’hémoglobine entraîne une B-thalassémie qui est plutôt présente chez les populations méditerranéenne et d’Asie du sud et qui se transmet sur le mode autosomal récessif. Il y a réduction de la synthèse de la sous unité ce qui provoque des précipitations des chaines non appariées, les chaînes alpha précipite dans l'érythroblaste et entraîne sa lyse par toxicité membranaire ce qui est à l'origine d'une érythropoïèse inefficace. Il existe des déformations osseuses intéressant les os du crâne, une splénomégalie, de l'hépatomégalie ainsi qu’une hémochromatose (se caractérisant par une surcharge de fer). Cette maladie n’explique donc pas tous les symptômes et surtout on ne retrouve pas d’érythropoïèse inefficace dans le casn°1. Elle est selon moi à éloigner...

Les personnes atteintes par un déficit en alpha-L-iduronidase présentent très tôt les symptômes suivants : une hépatosplénomégalie, des opacités cornéennes, des hernies, une dysmorphie faciale, des déformations du squelette ainsi qu’un sévère retard mental. L'examen radiologique du squelette montre une image typique de dysostose multiple. Une hydrocéphalie peut être observée après l'âge de deux ans. La plupart de ces symptômes correspondent à ceux présentés dans le cas n°1 cependant cette maladie n’est pas lié à l’X alors que les cas n°1 sont des garçons. On doit donc étudier les autres gènes possiblement impliqués. [2]

Un déficit en iduronate sulfatase (du à une mutation) cause une mucopolysaccharidose de type2 (MPS2) ou syndrôme d’Hunter. Le gène codant l’IDS se trouve au niveau du Xq28. Il s’agit donc d’une maladie génétique liée au chromosome X caractérisée par une accumulation d’héparane sulfate ainsi que de dermatane sulfate (dont la dégradation des GAG est donc bloquée au premier stade) dans les lysosomes ainsi que dans les urines. Nous retrouvons dans cette maladie tous les symptômes du cas n°1 excepté que dans le cas n°1 nous n’observons pas de problèmes pulmonaires.
Les atteintes squelettiques peuvent être expliquées par le stockage de GAG dans le cartilage et les os, par le haut niveau d’apoptose des chondrocytes se trouvant dans les articulations. Ceci explique les raideurs articulaires.
Ce stockage des GAG expliquent également l’élargissement observé du foie et de la rate (hépatosplénomégalie).
Il y a des changements morphologiques qui touchent les valves aortiques, des hypertrophies ventriculaires. Ceci conduit à la mort souvent par un infarctus du myocarde. Les enfants meurent avant l’âge de 15ans par une obstruction des poumons ou d’un infarctus du myocarde.
Il y a des problèmes ophtalmologiques dans certains cas tels que la compression du nerf optique sans toutefois noter d’opacification cornéenne. [3’]

Les autres maladies dues aux autres protéines (de la liste) mutées expliquent seulement certains des symptômes alors que la MPS2 les expliquent tous.
Il s’agit donc ici selon moi d’une mucopolysaccharidose de type2 (MPS2) étant donné qu’une des caractéristiques des patients du casn°1 est que la maladie soit liée à l’X, ceci est un argument plus important que l’opacification cornéenne qui dirigerait plutôt vers un déficit en alpha-L-iduronidase.


Sources:
OMIM, Uniprot et:
[2] Identification of Mutations in the a-L-lduronidase Gene (IDUA)
That Cause Hurler and Scheie Syndromes
Am. J. Hum. Genet. 53:973-986, 1993

orpha

[3’] Recognition and diagnosis of mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome).
Pediatrics. 2008 Feb;121(2):e377-86.

[Admin]

par MOHAMMAD BUNDHOO le 14/09/2011 17:18

Vu que les individus de sexe masculin sont affectés, il s'agit d'une maladie liée à l'X. On élimine d'ores et déjà la première proposition, alpha-1-antitrypsine, dont le déficit est une maladie autosomique récessive.
La deuxième proposition semble pertinente à première vue. Il s'agit du syndrome de Hurler (mucopolysaccharidose de type I) dont les symptômes correspondent à ceux décrits dans l'énoncé : "The clinical features of Hurler syndrome include coarse facies, corneal clouding, mental retardation, hernias, dysostosis multiplex, and hepatosplenomegaly. Cardiac disease is common. Acute cardiomyopathy associated with endocardial fibroelastosis has been a presenting condition in some infants with MPS I less than 1 year of age (Donaldson et al., 1989). Krovetz et al. (1965) reviewed the cardiovascular findings in 58 autopsy reports. There was valvular involvement in 40 of 58 cases, coronary artery narrowing in 20 of 58 patients, and endocardial fibroelastosis in 11 of 58 patients. All had narrowing of the extramural coronary arteries, [...] . Joint stiffness is a common feature of all the MPS disorders with the exception of Morquio syndrome (253000; 253010). The earliest diagnostic tests for the MPS disorders were based on the urinary excretion of glycosaminoglycans. [...] In contrast, the quantitative dimethylmethylene blue test detected an increased glycosaminoglycan content in all urine samples from mucopolysaccharidosis patients and gave no false-positive results."

Cependant ce n'est a priori pas une maladie liée à l'X (à confirmer). De plus un déficit en iduronate sulfatase (proposition n° 4), qui est le syndrome de Hunter, ne présente pas d'opacification de la cornée : "MPS I is more frequent than MPS II (Hunter syndrome; 309900), which has no corneal clouding and pursues a slower course."


Source : OMIM DB

[Admin]

par ARTHUR LOUCHE le 14/09/2011 21:55

Comme seul les enfants de sexes masculin durant plusieurs générations sont affectés, on peut supposer qu'on a à faire à une maladie génétique à transmission récessive liées à l'X. Ainsi on peut tout de suite éliminer une mutation pour les gènes de l'alpha-1-antitrypsine, l'alpha-L-iduronidase, la fibrilline, des chaînes de globine, de glucocérébrosidase, hexosaminidase,de l'homogentisate oxydase et de la sphingomyélinase se trouvent sur des paires d'autosomes

Il ne reste plus que :

-la dystrophine dont le déficit peut provoquer les myopathies de Duchenne et de Becker et dont la localisation génique est Xp21.2-p21.1 . Néanmoins cette pathologie ne correspond pas à tous les symptomes que présentent la famille

-L'iduronate sulfatase (mucopolysaccharidose de type II ou Maladie de Hunter) qui a pour localisation génique : Xq28. Ce déficit présente presque tout les symptômes sauf pour la cornée qui n'est pas opaque mais claire.

Je pense que les enfants de cette famille sont atteints d'un déficit en iduronate sulfatase.

[karagoz]

Avec la déficience en alpha-L-iduronidase(IDUA) caractérisant la MPS I, nous observons entre autre un caractéristique faciès, opacification de la cornée (non présent dans MPS II), retard mental et hépatosplénomégalie. Rétrécissement des artères coronaires dans des études d’autopsies (Krovetz et al. (1965)), raideurs articulaires, accumulation de mucopolyssacharides (Danes and Bearn (1965)), augmentation en concentration de glycosaminoglycane (GAG) dans les échantillons d’urines testées pour plusieurs patients (De Jong et al. (1991))
Ces données pertinentes confirmeraient la réponse de syndrome d’Hurler (MPS1-H)

[arnaud KILBURG]

Cette maladie affecte différemment les garçons et les filles, on peut donc supposer à première vue qu'il s'agit d'une maladie récessive liée à l'X (étant donné que les garçons n'ont qu'un seul chromosome X dans chaque cellule, si le garçon a un gène défectueux sur le chromosome X, il n'y aura pas de copie normale du gène pour compenser le défaut), le gène défectueux se trouve sur le chromosome sexuel X.

Etant donné qu'à priori il ne s'agit pas d'une maladie autosomique, on peut supprimer toutes les maladies liées à un gène défectueux sur un chromosome autosome :

Le gène codant pour l'alpha 1 antitrypsine situé sur le chromosome 14
Le chromosome 4 pour la mucopolyssacharidose de type I
Le chromosome 15 pour le syndrome de Marfan
Le chromosome 11 et 16 pour la thalassémie
Le chromosome 1 pour la maladie de Gaucher
Le chromosome 15 pour la maladie de Tay-Sachs
Le chromosome 3 pour l'alcaptonurie
Le bras court du chromosome 11 pour la maladie de Nieman Pick.

Il ne reste donc plus que deux maladies récessives liées à l'X :

La dystrophie musculaire de Duschesne, mais les symptômes mentionnées par l'OMIM (faiblesse musculaire et taux élevé de créatine kinase sanguine) ne sont pas en accord avec ceux de cette famille

Il reste donc la maladie de Hunter (ou muccopolysaccharidose de type II). Elle provient d'une mutation du gène codant pour iduronate 2 sulfatase (localisé en Xq28). Cette enzyme dégrade le groupement sulfate de l'acide iduronique des GAGs. Son déficit conduit à l'accumulation de dermatane sulfate et d'héparane sulfate dans les lysosomes des différents tissus.

Les symptômes décrits par l'OMIM sont en co-relation avec ceux de cette famille :

Retard mental vers l'âge de 3 ans
Une dysmorphie faciale : bouche entre ouverte, traits épais...
Hépatomégalie et splénomégalie
Des limitations articulaires
Diagnostic biologique : excrétion urinaire accrue de dermatane sulfate et d'héparane sulfate.

Mais....On ne peut pas en conclure qu'il s'agit de la maladie de Hunter car les garçons de cette famille sont atteints d'opacification cornéenne. Or, contrairement à la forme autosomique (la muccopolysaccharidose de type I ou maladie de Hurler) où il y a un assombrissement de la cornée , dans le cas de la maladie de Hunter les cornées sont claires.

De plus l'OMIM décrit quelquefois pour la maladie de Hurler, l'apparition d'un rétrécissement coronarien faisant courir le risque d'infarctus précoce (ce qui est le cas des garçons de cette famille)

Ceci remet donc complétement en cause la thèse de départ, car les symptomes de cette famille correspondent en tout points à ceux de patients atteints de muccopolysaccharidose de type I. Cette maladie n'est donc sans doute pas une maladie liée à l'X mais une maladie autosomique recessive.

Le fait d'avoir seulement des garçons atteints nous a induit au départ en erreur, il ne s'agit en fait que d'un énorme concours de circonstance : A chaque génération, il y a union entre un porteur et une porteuse / entre un malade et une porteuse....et à chaque fois, c'est un garçon !!!!

Union entre un homme porteur et une femme porteuse : 25 % de chances d'avoir un enfant homozygote muté, et 50 % d'avoir un hétérozygote muté

Union entre un malade et une femme porteuse : 50 % de chances d'avoir un homozygote muté.
.....Mais l'homozygote muté est à chaque fois ( par un concours de circonstances certes énormes) un garçon.

Pour être certain qu'il s'agit bien de la muccopolyssacharidose de type I, il faudrait constater un déficit en alpha L iduronidase dans les leucocytes ou dans le sérum.

[ophelie.berthuy]

[justify]D’après les symptômes présentés par les enfants de cette famille, il semblerait qu’ils soient atteints d’une mucopolysaccharidose de type II (MPS II), aussi appelée maladie de Hunter. C’est une maladie de surcharge lysosomale, du groupe des mucopolysaccharidoses. Sa prévalence est estimée entre 1/72 000 à 1/132 000 naissances masculines. Il existe un éventail de formes cliniques allant de formes sévères (les plus fréquentes), caractérisées par une régression psychomotrice précoce, à des formes atténuées. L'enfant est normal à la naissance, les signes n'apparaissant que progressivement. Le tableau clinique des formes sévères associe hernies, dysmorphie faciale (macroglossie, bouche constamment entrouverte, traits épais), hépatosplénomégalie, limitations articulaires, syndrome du canal carpien, dysostose multiple, petite taille, troubles du comportement et dégradation psychomotrice aboutissant à une déficience intellectuelle, surdité, atteinte cardiaque et respiratoire, signes cutanés (aspect en peau d'orange au niveau des omoplates et des cuisses); par contre, les cornées sont classiquement claires. Les formes atténuées sont caractérisées par une intelligence conservée, un syndrome dysmorphique et des dysostoses moins marqués et une survie prolongée. La MPS II est due au déficit en iduronate 2-sulfatase (IDS) responsable de l'accumulation dans les lysosomes des différents tissus de dermatane-sulfate (DS) et d'héparane sulfate (HS). Le gène codant pour l'IDS est localisé en Xq28 et environ 320 anomalies géniques différentes ont été identifiées. Il s'agit de la seule mucopolysaccharidose transmise sur le mode récessif lié à l'X. Seuls les garçons sont en principe touchés, mais environ douze cas de filles malades ont été décrits : dans la plupart des cas, une inactivation déséquilibrée de l'X entraînait une expression préférentielle de l'X muté.
Cependant ce type de mucopolysaccharidose n’explique pas l’opacification de la cornée qui est observée. Cette symptôme est rencontré dans le cas d’une mucopolysaccharidose de type I mais celle-ci n’est pas due à un gène porté pas le chromosome X.
mucopolysaccharidoses:
- type IH : syndrome de Hurler, transmission récessive, gène IDUA, déficit enzymatique en alpha-L-iduronidase
- type IS : syndrome de Scheie, transmission récessive, gène IDUA, déficit enzymatique en alpha-L-iduronidase
- type ISH : syndrome de Scheie-Hurler, transmission récessive, gène IDUA, déficit enzymatique en alpha-L-iduronidase
- type II : syndrome de Hunter, transmission récessive à l'X, gène IDS, déficit enzymatique en iduronate-2-sulfatase

Localisation du gène IDUA : 4p16.3
Localisation du gène IDS : Xq28

[frederic.poussigue]

Récapitulons les symptômes :
faciès caractéristique
opacification de la cornée
raideur articulaire
hépatosplénomégalie
retard mental
mucopolysaccharides retrouvés dans les urines et les macrophages

Cette dernière information est intéressante : on peut penser que la maladie est due à un excès ou une accumulation de mucopolysaccharides. Pour rappel, on les appelle également des glycosaminoglycanes ou GAG : il s’agit de longs et non-ramifiés polysaccharides constitués de répétitions d’un même dissaccharide (hexose ou acide hexuronique lié à un hexosamine). On peut citer les dermatanes sulfates ou les héparanes sulfates. Recherchons un gène dans la liste donnée qui pourrait intervenir dans la dégradation ou la production des GAGs.

A)alpha-1-antitrypsine (A1AT) :
L’A1AT est un inhibiteur de protéases dont le but est de protéger les tissus de l’individu des enzymes produites par les cellules de la réponse inflammatoire (tout particulièrement l’élastase des neutrophiles). En son absence, l’élastase est ainsi libre de détruire l’élastine, cette dernière protéine contribuant notamment à l’élasticité des poumons. Une déficience en A1AT est donc associée à des troubles respiratoires, essentiellement des emphysèmes (destruction des voies aériennes distales provoquant comme seuls symptômes détectables une dyspnée et un thorax en tonneau) mais aussi, dans un cas sur deux, une cirrhose du foie (l’A1AT anormale n’est pas sécrétée et s’accumule dans le foie). A priori, pas de rapport avec notre cas.

B)alpha-L-iduronidase :
Il s’agit d’une enzyme impliquée dans la destruction des GAGs et surtout les dermatanes et héparanes sulfates. Plus précisément, elle permet l’hydrolyse des résidus acyl-alpha-L iduroniques terminaux de ces GAGs. Un manque en alpha-L-iduronidase conduit à une mucopolysaccharidose (MPS). Il existe 7 types de MPS (de I à VII) qui ont toutes en commun l’accumulation dans les lysosomes de GAGs. Nous y reviendrons.

C)dystrophine :
Cette protéine cytoplasmique est essentielle à un complexe protéique reliant le cytosquelette des cellules musculaires à la matrice extra-cellulaire. Une déficience en dystrophine est généralement associée à une myopathie, c’est-à-dire à la détérioration progressive des muscles et plus précisément aux dystrophies musculaires Les patients vivent généralement entre 20 et 30 ans jusqu’à ce qu’ils meurent d’une hypertrophie cardiaque. Aucun des symptômes de notre cas ne peut être expliqué par une déficience en dystrophine.

D)iduronate sulfatase :
Elle permet également de dégrader les GAGs au niveau des lysosomes, et surtout les héparanes et dermatanes sulfates. Une déficience en cette enzyme conduit aussi à une MPS. Nous retenons cette proposition.

E)fibrilline :
Cette glycoprotéine est un constituant majeur des microfibrilles élastiques (lesquelles, associées entre elles donnent une fibre élastique) qu’on trouve dans le tissu conjonctif. Les fibroblastes produisent la fibrilline qu’ils sécrètent dans le milieu extra-cellulaire. Il en existe trois sortes : une déficience en fibriline-1 contribue au développement du syndrome de Marfan caractérisé par une taille particulièrement grande, des membres et des doigts longs et fins. Une déficience en fibrilline-2 conduit quant à elle à un syndrome de Beals-Hecht (contractures des grandes articulations, arachnodactylie).

F)chaînes de globine :
La production de chaîne de globines anormales peut être corrélée à des hémoglobinopathies souvent associées à l’apparition de globules rouges en forme de faucilles. Une sous-production de globines conduit à des thalassémies, détectables de la même manière et associées à de l’anémie. Rien à voir avec notre cas.

G)glucocérébrosidase :
Cette enzyme lysosomale dégrade les liaisons bêta-glycosidiques des glucocérébrosides (intermédiaires métaboliques des glycolipides). La mutation du gène codant pour la glucocérébrosidase conduit à l’accumulation des glucocérébrosides dans les cellules et particulièrement les leucocytes, . On parle de maladie de Gaucher, caractérisée par une hépatosplénomégalie, une pancitopénie (réduction du nombre de globules rouges et blancs ainsi que des plaquettes), des douleurs articulaires importantes, des problèmes neurologiques variables suivant les types. Cette proposition pourrait nous intéresser si ce n’est qu’il n’y a pas accumulation de GAGs.

H)hexosaminidase :
Cette enzyme est responsable de l’hydrolyse des résidus terminaux N-acétyl-D-hexosamines des gangliosides. Un déficit en hexosaminidase résulte en la maladie de Tay-Sachs : les gangliosides Gm2 s’accumulent dans les cellules nerveuses causant des dommages cérébraux et la cécité du malade. Cela ne correspond pas a priori à ce que nous recherchons.

I)homogentisate oxydase :
Il s’agit de l’exemple vu en cours de l’alcaptonurie, marquée notamment par une ochronose (pigmentation anormale de la peau). Cela ne correspond pas à ce que nous cherchons.

J) sphigomyélinase :
Il s’agit de l’hydrolase catalysant la dégradation de la sphingomyéline, un sphingolipide présent dans les membranes des cellules animales et participant à la transduction des signaux. Une accumulation de sphingomyéline résultant d’une déficience en cette enzyme est associée à la maladie de Niemann-Pick. En trop grandes quantités dans le cerveau, cette molécule est responsable de dommages irréversibles. Les individus sont également atteints de jaunisse et présentent un foie top grand.

Pour conclure, nous voyons bien que deux gènes sont susceptibles, s’ils sont mutés, d’entraîner l’accumulation de GAGs : l’iduronate sulfatase et l’alpha-L-iduronidase. Dans les deux cas, la mutation aboutit à une MPS dont les symptômes n’apparaissent pas à la naissance mais s’installent progressivement :
Faciès grossier (grande tête, renflement des os du front),
Hernies,
Hépatosplénomégalie
Dysostoses multiples…
La déficience en alpha-L-iduronidase conduit au Syndrome de Hurler ou MPS I tandis que celle en iduronate sulfatase conduit au Syndrome de Hunter ou MPS II. Nous savons que seuls les garçons sont touchés dans la lignée observée. On peut donc raisonnablement penser à une maladie génétique récessive liée au chromosome X.

Pour rappel, l’allèle muté est porté sur un des deux chromosomes X de la mère (porteuse saine) qui peut le transmettre à son fils. Celui-ci hérite donc d’un allèle muté, sans qu’il y ait d’allèle sain sur le chromosome Y (gène compris dans la région exclusive à l’X). Une fille pourrait théoriquement hériter d’une telle maladie si sa mère était porteuse saine et son père malade, ce qui est fortement improbable, le malade mourant précocement.

Seul le gène de l’iduronate sulfatase est porté par le chromosome X. Les garçons de cette famille souffriraient donc du syndrome de Hunter. Or, d’après la base de données OMIM, il a été observé en 1972 par McKusick que l’opacification de la cornée n’était constatée que pour le syndrome de Hurler. Ainsi, ce n’est qu’une énorme coïncidence si les garçons seulement sont touchés par le syndrome de Hurler, maladie autosomique récessive.

[karagoz]

2 hypothèses sont possibles :

1) MPS2 (syndrome de Hunter) gène gonosomique récessif
Etant donné que la maladie se déclare dès l'enfance et que la durée de vie du malade est très faible, il semble très improbable que ce dernier puisse avoir des enfants "Death usually occurs in the second decade of life [...]"*. Seul un homme sain peut donc s'unir avec une femme porteuse de la maladie si on garde l'hypothèse selon laquelle il s'agirait d'une mutation du gène codant l'iduronate sulfatase. Parmi les garçons issus de l'union 50% seront sains et 50% seront malades. Parmi les filles 50% seront saines et 50% porteuses. Cela explique donc que seul les garçons sont touchés. La maladie se transmet par les mères porteuses de génération en génération.
Ce syndrome ne présentant pas une opacité cornéenne, une autre maladie génétique pourrait être la cause de ce symptôme.

* Source: OMIM (#309900)

2)MPS1 (syndrome de Hurler) gène autosomique récessif
La mutation a lieu sur l'autosome 4 "Cytogenetic location: 4p16.3". Comme pour l'hypothèse précédente, les personnes malades ne peuvent avoir d'enfants. Donc, nous observerions que seule l'union d'un père porteur et d'une mère porteuse permettrait d'avoir 25% de malades, 25% de sains et 50% de porteurs (dans tous les cas filles ou garçons). Dans cette famille il se peut qu'il n'y ait pas eu de filles malades.

[Rahier Renaud]

Je pense qu'il s'agit du syndrome d'Hunter (MPS II) c'est-à-dire un déficit en iduronate-sulfatase car tous les symptômes correspondent. De plus, dans certains cas on observe de problèmes cornéens :

"La mucopolysaccharidose de type II se différencie de la mucopolysaccharidose de type I essentiellement par les données suivantes :

- Syndrome dysmorphique et dysostoses moins marquées responsables du diagnostic tardif,

- Les cornées sont classiquement claires bien que chez certains adultes de discrets dépôts cornéens soient visibles lors de l’examen à la lampe à fente et qu’ils existent histologiquement,

- L’existence dans les formes sévères dès les 1ères années de vie de troubles du comportement importants : hyperactivité, obstination, agressivité, exubérance.
- La fréquence de signes cutanés réalisant un aspect de peau d’orange au niveau de l’omoplate et/ou des cuisses "

source :vml-asso.org/les-maladies-lysosomales/toutes-les-maladies/maladie-de-hunter-mps-ii/detail-maladie-de-hunter

[karen silva]

Je suis d’accord avec cette dernière proposition. En effet, je pense qu’il s’agit bien d’un syndrome de Hunter ou MPS II avec déficit en iduronate sulfatase. Celle-ci est la seule pathologie qui est autosomique récessive liée au chromosome X. D’autre part, effectivement se pose le problème d’opacité cornéenne qui ne correspond pas au tableau clinique « classique » de cette pathologie. J’ai tout d’abord pensé à une pathologie associée n’étant pas lié au désordre génétique. Cette piste n’a rien donné. Mais il se trouve que certaines formes sévères ont été décrites avec ce symptôme :
-Spranger J. et al. 1978: Mucopolysaccharidosis II (Hunter disease) with corneal opacities. Report on two patients at the extremes of a wide clinical spectrum)
-Ophthalmic genet 2006: Hunter syndrome (MPS II-B): a report of bilateral vitreous floaters and maculopathy...

[Sylvie Manuse]

Je pense que les deux hypothèses retenues jusqu'ici, à savoir une MPS-I ou une MPS-II, sont toutes les deux valables. Pour récapituler, la liste des symptômes est la même pour les deux MPS, mais il y a une opacité cornéenne en plus dans un cas de MPS-I, et non dans un cas de MPS-II.

Or, les personnes touchées de cette famille sont des individus de sexe masculin, ce qui correspondrait à une MPS-II (car liée à l'X), mais sont atteints d'un épaississement cornéen, ce qui correspondrait donc plutôt à une MPS-I.

Si on évalue les deux hypothèses :

1) Si c'est une MPS-II : le problème serait ici qu'il y a un symptôme (l'épaississement cornéen) qui ne devrait pas être présent chez ces individus. Qu'est-ce qui pourrait expliquer cela ?

- le plus simple serait d'envisager une forme sévère de la maladie, ce qui a apparemment été déjà observé (voir la réponse de Karen ci-dessus)
- la MPS-II pourrait être l'origine d'une mise en situation de la part de l'individu qui l'amène à modifier son comportement, et être alors atteint de cet épaississement (ex : avoir une jambe cassée et devoir être immobilisé pendant un certain temps peut provoquer une prise de poids ; cette prise de poids n'étant pas un symptôme direct du traumatisme orthopédique, mais de l'immobilsation)
- la MPS-II pourrait être un terrain favorable à l'émergence d'une maladie (non-génétique) provoquant cet épaississement
- ça ne serait vraiment pas de chance, mais les individus de cette famille pourraient être atteints par une maladie génétique en plus de la MPS-II (être atteint d'une maladie génétique A n'exclut pas d'être atteint par une maladie génétique B) : statistiquement, pour le cas où cette famille serait atteinte par une MPS-I et une MPS-II, cela correspondrait environ à 1/10 milliards naissance ("1/100000 naissance pour la MPS-I" multiplié par "1/72000 à 1/132000 naissance pour la MPS-II") ----> beaucoup trop improbable...
- un des effets secondaires d'un éventuel traitement que ces individus prendraient contre la MPS-II

Dans tous les cas, les pathologies de surcharge sont à l'origine de seulement 2.8% des épaississements cornéens (jbhsante.com/uploads/RO%20131.pdf), on peut donc tout à fait envisager que si la maladie à retenir est une MPS-II, l'épaississement cornéen soit causé par quelque chose qui ne soit pas en rapport avec la MPS-II.

2) Si c'est une MPS-I : le problème serait qu'il ne devrait pas y avoir seulement les garçons d'atteint. Comment expliquer cela ?

Pour reprendre l'hypothèse d'Arnaud : "Le fait d'avoir seulement des garçons atteints nous a induit au départ en erreur, il ne s'agit en fait que d'un énorme concours de circonstance : A chaque génération, il y a union entre un porteur et une porteuse / entre un malade et une porteuse....et à chaque fois, c'est un garçon !!!!"

Pour pouvoir trancher, il nous faudrait d'autres données :

- le ratio garçons/filles sur chaque génération : imaginons que la famille dont il est question génère des fratries avec un ratio élevé de garçons, forcément il y aura plus de chance qu'un garçon soit atteint par la maladie, mais ça ne veut pas dire qu'elle touchera uniquement des garçons

- des indications sur un éventuel traitement qu'ils prendraient

- et le plus simple : évaluer le taux chez ces individus de alpha-L-iduronidase (enzyme déficiente dans le cas d'une MPS-I) et le taux de iduronate sulfatase (enzyme déficiente dans le cas d'une MPS-II)

[Admin]

par ARTHUR LOUCHE le 14/09/2011 21:55

Comme seul les enfants de sexes masculin durant plusieurs générations sont affectés, on peut supposer qu'on a à faire à une maladie génétique à transmission récessive liées à l'X. Ainsi on peut tout de suite éliminer une mutation pour les gènes de l'alpha-1-antitrypsine, l'alpha-L-iduronidase, la fibrilline, des chaînes de globine, de glucocérébrosidase, hexosaminidase,de l'homogentisate oxydase et de la sphingomyélinase se trouvent sur des paires d'autosomes

Il ne reste plus que :

-la dystrophine dont le déficit peut provoquer les myopathies de Duchenne et de Becker et dont la localisation génique est Xp21.2-p21.1 . Néanmoins cette pathologie ne correspond pas à tous les symptomes que présentent la famille

-L'iduronate sulfatase (mucopolysaccharidose de type II ou Maladie de Hunter) qui a pour localisation génique : Xq28. Ce déficit présente presque tout les symptômes sauf pour la cornée qui n'est pas opaque mais claire.

Je pense que les enfants de cette famille sont atteints d'un déficit en iduronate sulfatase.

[Admin]

par LYDIE LOUVANCOURT le 15/09/2011 12:26

Bonjour à tous,

Une pathologie touchant, sur plusieurs générations, des enfants de sexe masculin, laisse fortement supposer une pathologie liée à l’X dont les femmes sont porteuses saines ou dites « conductrices ». Ceci n’exclue pas la possibilité d’observer la maladie chez une fille, mais la réduit très fortement.

De plus, il s’agit d’une pathologie progressive et qui touche plusieurs organes (polysystémique), on peut donc penser à trouble d’ordre métabolique. Il s’agirait donc d’une pathologie métabolique héréditaire polysystémique liée à l’X.

Comme l’ont indiqué les autres étudiants avant moi, les propositions A, B, E, F, G, H, I et J peuvent donc être exclues puisqu’il ne s’agit pas de pathologies liées à l’X, d’autant qu’elles ne permettent pas d’expliquer l’ensemble des symptômes présentés (sauf pour la proposition B).

En ce qui concerne les symptômes observés, la présence de GAG dans les urines ainsi que dans les macrophages laisse supposer l’absence de dégradation de ceux-ci par les enzymes habituellement en charge de cette étape. Il existe une catégorie de pathologie dites de surcharge lysosomiales dont les patients présentes l’ensemble des symptômes du cas n°1 : la Mucopolysaccharidose de type I et de type II.

Ces deux pathologies sont dues à des déficits partiels ou totaux en enzyme de dégradation des GAG. Dans la liste proposées, il s’agit de :
- l’iduronate sulfatase, qui intervient dans la première étape de dégradation de l’héparane sulfate et du dermatane sulfate en enlevant le groupement sulfaté présent sur les unités d’acide alpha-L-iduronique composant ces chaînes de GAG. Ce gène est situé sur Xq28 [2] et l’ensemble des symptômes du cas n°1 sont répertoriés dans la pathologie qui découle d’un déficit en iduronate sulfatase : Mucopolysaccharidose de Type II (ou Syndrome de Hunter), sauf l’opacification cornéenne. [3]
- l’alpha-L-iduronidase, qui intervient dans la seconde étape de dégradation de l’héparane sulfate et du dermatane sulfate en enlevant l’acide alpha-L-iduronique (dont le groupement sulfaté a été préalablement clivé par l’iduronate sulfatase) composant ces chaînes de GAG. Ce gène est situé sur 4p16.3 [4] et l’ensemble des symptômes du cas n°1 sont répertoriés dans la pathologie qui découle d’un déficit en alpha-L-iduronidase : Mucopolysaccharidose de Type I. Cependant, selon OMIM, dans le syndrome de Hurler-Scheie (MPS I) on n’observerait pas de retard mental [5], alors qu’on nous a indiqué en cours de MEE [1] la présence d’un retard mental dans la MPS I.
Cependant, il a été répertorié des cas de perte de vision [6] (il n’est pas clairement exprimé qu’il s’agisse d’opacification cornéenne, mais on ne peut exclure un lien) et d’atrophie du nerf optique [7] lors d’un Syndrome de Hunter.

Je pense qu’il serait intéressant de chercher au niveau de la régulation des gènes de ces deux protéines afin d’éclaircir le problème de l’opacification cornéenne.

Il me semble tout de même plus probable qu’il s’agisse d’une MPS de Type II que d’une MPS de Type I du fait de la transmission quasi exclusive aux garçons sur plusieurs générations. A moins qu’il y ait un peu des deux… mais peu probable tout de même.

Sources :
1 : Cours de Macromolécules Extracellulaires Eucaryotes, Prof. Sylvie RICARD-BLUM
2 : http://ghr.nlm.nih.gov/gene/IDS
3 : http://omim.org/entry/309900
4 : http://ghr.nlm.nih.gov/gene/IDUA
5 : http://omim.org/entry/252800
6 : http://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/MucopolysaccharidoseType2-FRfrPub131v01.pdf
7 : http://www.villa-metabolica.de/html/fr/lysosomale.php

à M. Baggetto : j'ai souhaité poster ce message sur votre forum personnel mais on m'indique : "Les nouveaux membres ne sont pas autorisés à poster de liens externes ou des emails pendant 7 jours. Veuillez contacter l’administrateur du forum pour plus d’information." De plus, pour ma part je n'ai pas rencontré de problème pour copier/coller mon message depuis word, donc je ne sais pas si le problème est réglé ou non sur Sprial. Cordialement. Lydie Louvancourt

[Admin]

par OUAFA ZERZAIHI le 15/09/2011 18:30

Bonjour,

En vue des caractéristique cliniques décrites et du fait que ce soit une maladie liée au chromosome X, je pense qu'il s'agit d'un déficit de de l'iduronate sulfatase. L'une des patohologie causée par la mutation du gène qui code l'iduronate sulfatase est le syndrome de Hunter ou mucopolysaccharidose II.

MPS II est une pathologie rare récessive liée à l’X causée par un déficit de l’enzyme lysosomale iduronate sulfatase, conduisant à une accumulation de GAG dans pratiquement tous les types cellulaires, tissus et organes. Les patients atteints de MPS produisent une quantité excessive de chondroïtine sulfate B, dermatane sulfate et héparane sulfate dans l’urine.

Le tableau clinique des formes sévères associe hernies, dysmorphie faciale, hépatosplénomégalie, limitations articulaires, syndrome du canal carpien, dysostose multiple, petite taille, troubles du comportement et dégradation psychomotrice aboutissant à une déficience intellectuelle, surdité, atteinte cardiaque et respiratoire, signes cutanés, par contre, les cornées sont classiquement claires.

Le gène codant pour l'IDS est localisé en Xq28.

Il s'agit de la seule mucopolysaccharidose transmise sur le mode récessif lié à l'X euls les garçons sont en principe touchés.



N.B: Je n'ai pas retenu les autres propositions du fait que:

=> La transmission de la maladie causée par un déficit de l'enzyme alpha 1 anti-trypsine (AAT) est de type autosomique récessive , tous les enfants peuvent être atteints qu'ils soient de sexe masculin ou féminin. Or dans le le cas décrit on ne trouve que les enfants de sexe masculins qui sont affectés.

=> alpha-L-iduronidase: Homozygotie: les deux allèles doivent être mutés pour qu'il y ait transmission Hommes et femmes exposés au même risque (puisque cette pathologie a été observé chesz des frères et soeurs). [Jensen et al. (1978) observed brother and sister, children of first-cousin Pakistani parents,] Les copies du gène de la alpha-L-iduronidase se trouvent sur un chromosome qui ne participe pas à la détermination du sexe.

=> dystrophine: maladie récessive liée au chromosome X ( la maladie est transmise par les mères et seuls les garçons sont atteints. Elle touche l'ensemble des muscles de l'organisme (muscles squelettiques, muscle cardiaque et muscles lisses). L'atteinte des muscles respiratoires rend l'enfant particulièrement sensible aux infections broncho-pulmonaires et au risque de décompensation ventilatoire

[Admin]

En accord avec ce qu’Arthur a pu dire, nous pensons qu’il faut favoriser la transmission liée au sexe masculin par rapport aux symptômes qui peuvent varier d’un individu à l’autre en fonction d’autres facteurs comme les antécédents familiaux ou la présence combinée de plusieurs maladies. En effet, une maladie ne se définit pas uniquement par les symptômes décrits par la base de données OMIM.

Dans notre cas, seules les dystrophies musculaires de Becker et de Duchenne (déficit en dystrophine) et la maladie de Hunter (déficit en iduronate sulfatase) sont des maladies gonosomiques récessives liées à l’X ce qui nous permet d’exclure les autres maladies qui ont été décrites précédemment par Gaëtan. Etant donné que la Dystrophie entraine la dégénérescence des fibres musculaires striées aboutissant à une atrophie progressive de la plupart des muscles, elle ne correspond pas aux symptômes décrits dans ce cas. En revanche, un faciès caractéristique, une raideur articulaire, une hépatosplénomégalie et un retard mental sont les symptômes décrits pour une MPSII due à un déficit en iduronate sulfatase. Comme l’a déjà précisé Mina, le déficit de cet enzyme intervenant dans la dégradation des GAG, est responsable d’une accumulation d’héparane sulfate et de dermatane sulfate expliquant les symptômes cités précédemment.

Cependant, comme plusieurs d’entre nous l’ont noté, l’opacification de la cornée n’est pas un symptôme caractéristique de la maladie de Hunter. En effet, d’autres facteurs propres à chaque individu peuvent venir s’ajouter aux symptômes caractéristiques d’une maladie.

[Admin]

Aux vues des informations données en gras, les personnes de sexe masculin étant touchés et ce, sur plusieurs générations, on peut donc penser que, d'une part il s'agit d'une maladie génétique et que d'autre part, la transmission de la maladie est récessive liée à l'X (même s'il n'est pas précisé que seuls les hommes soient touchés). Dans ce cas, les personnes de sexe féminin portant l'anomalie sur un seul allèle pourront la transmettre mais ne seront pas affectées. Les rares femmes affectées sont homozygotes pour le gène muté ( ceci est possible seulement lorsque les 2 parents sont atteints). Elles ont donc moins de chances d'êtres touchées,qu'un garço, qui ne possède qu'un chromosome X.
2 maladies parmsi celles proposées ont une transmission liée à l'X : la dystrophie musculaire (anomalie du gêne de la dystrophine) et la mucopolysaccharidose de type II (MPS), ou syndrome de Hunter (anomalie du gène de l'iduronate sulfatase).

Les caractéristiques de cette dernière pathologie semblent correspondre à ceux cités dans le cas : accumulation de mucopolysaccharides dans les urines, retard mental, hépatosplénomégalie, dysmorphie faciale, troubles articulaires.
Cette pathologie est due à un déficit en Iduronate-2-sufastase, enzyme lysosomal responsable de la dégradation de glycosaminoglycanes (heparane sulfate et dermatane sulfate). Il en résulte une accumulation ubiquitaire de polysaccharides d'où leur présence en qualité élevée dans les urines et le gonflement du foie et de la rate observé dans chez les patients atteints. Cependant il n'y'a pas d'opacification cornéenne chez ces patients. Or dans le cas exposé, les individus présentent une opacification de la cornée.

On peut donc se tourner vers une autre pathologie touchant également un enzyme de dégradation du dermatane et de l'héphrane sulfate : la MPS de type I (anomalie du gène de l'alpha-L-iduronidase), ou syndrome de Hurler.Les enfants touchés possèdent les mêmes caractéristiques que pour la MPS II cités ci-dessus, avec en plus, une opacification cornéenne.On note également un dépôt de ces polysaccharides au niveau des artères coronaires qui peuvent être à l'origine d'ischémie cardiaque ou d'infarctus du myocarde.

2 hypothèses sont donc possibles:
La pathologie concernée dans ce cas est la mucopolysaccharidose de type I et le fait que seuls les garçons soient touchés résulte d'une simple coïncidence.
La pathologie concernée par ce cas est la mucopolysaccharidose de type II et il peut exister dans certains cas une opacification de la cornée même dans ce type de pathologie.
Je choisirais la 2ème solution qui pour moi est la plus probable puisque les enzymes touchés dans les 2 syndromes interviennent dans la même voie métabolique, leur absence pourrait provoquer des symptômes semblables.
Il faudrait savoir pourquoi l'une provoquerait une opacification et l'autre pas. Mais je n'ai pas réussi à trouver l'information.

[Chloé LORION]

D’après la première ligne de l’énoncé, on nous informe que dans une famille "les enfants de sexe masculin sont affectés durant plusieurs générations". Nous pouvons d’ores et déjà penser à une maladie génétique transmise sur le mode récessif lié au chromosome X. En effet, la maladie affectera différemment les garçons et les filles. Etant donné que les garçons sont hémizygotes pour le chromosome X (transmis par leur mère), il suffit que ce chromosome X porte l’allèle muté pour que les garçons expriment la maladie. En revanche, les filles reçoivent un chromosome X de chacun de leurs parents et chacune de leurs cellules comporte donc deux chromosomes X. Seules les filles qui seront homozygotes pour le gène muté seront donc touchées. Ce qui est moins fréquent car dans ce cas, le père doit être malade et la mère doit porter la mutation sur au moins un de ses allèles.

Parmi les propositions qui nous sont faites, seules les dystrophies musculaires comme Duchenne et Becker (déficit en dystrophine), et la mucopolysaccharidose de type II (MPS II) ou maladie de Hunter (déficit en iduronate 2-sulfatase) ont une transmission récessive liée au chromosome X.

Les symptômes présentés dans l’énoncé correspondent davantage à la MPS II : c’est une maladie héréditaire de surcharge lysosomale. Elle est liée au déficit enzymatique de l’Iduronate 2-sulfate (IDS). Cette enzyme lysosomale hydrolyse le groupement sulfate en position 2 de l’acide iduronique présent dans le dermatane-sulfate (DS) et l’héparane-sulfate (HS). Son déficit entraîne l’accumulation de ces deux mucopolysaccharides dans les lysosomes des différents tissus. Le gène codant pour l’IDS est localisé sur la partie télomérique du bras long du chromosome X, dans la région dite Xq28. Les symptômes apparaissent entre 2 et 4 ans. On note chez ces enfants une dysmorphie faciale, une hépatosplénomégalie, un retard mental, des limitations articulaires. Le diagnostic biologie repose sur l’excrétion urinaire accrue de dermatane-sulfate et d’héparane-sulfate. Cependant, ces enfants ne présentent pas d’opacification cornéenne comme ceux du cas étudié.

La forme autosomique de la MPS II, à savoir la mucopolysaccharidose de type I ou syndrome de Hurler, entraine également une accumulation de DS et d’HS dans les lysosomes causée par la mutation du gène codant pour l’α-L-iduronidase (IDUA). Cette pathologie présente les mêmes symptômes que la MPS II avec, en plus, une opacification de la cornée et un rétrécissement coronarien augmentant ainsi le risque d’infarctus du myocarde. Ce qui est le cas chez les enfants de la famille étudiée. L’hypothèse la plus probable est que les enfants de cette famille sont atteints de la mucopolysaccharidose de type I, et le fait que les garçons soient touchés durant plusieurs générations n’est sans doute qu’une simple coïncidence.

[Grégory]

Dans cette famille, seuls les garçons sont atteints par la maladie. Il s'agit d'une maladie héréditaire donc le gène responsable de cette pathologie se trouve sur un chromosome sexuel. Il s'agit plus particulièrement du chromosome X. En effet les garçons n'en ayant qu'une copie, ils seront automatiquement atteints. Les filles peuvent, elles , compenser par la seconde copie du chromosome. On est donc en présence d'une maladie à transmission récessive liée à l'X.
Seules la dystrophine et l'iduronate sulfatase ont leur gène situé sur le chromosome X (Xp21.2-p21.1 et Xq28).
Des problèmes d'expression de dystrophine provoquent notamment une myopathie de Duchenne lorsque la protéine est tronquée ou une myopathie de Becker lorsque la protéine est mutée. Mais les symptômes de ces pathologies diffèrent de ceux que nous avons dans la famille à laquelle on s'intéresse. Elles ne correspondent donc pas à notre cas.
Par contre un défaut touchant l'iduronate sulfatase provoque bien les symptômes décrits (faciès caractéristique, opacification de la cornée, raideur articulaire, hépatosplénomégalie, et retard mental). L'iduronate sulfatase est une enzyme lysosomale impliquée dans la dégradation de glycosaminoglycannes (héparane sulfate et dermatane sulfate). Un déficit d'iduronate sulfatase provoque une mucopolysaccharidose de type II ou maladie de Hunter. Il y a accumulation lysosomale des glycosaminoglycannes non dégradés. C'est pour cette raison que certains organes augmentent de taille. Selon le problème génétique touchant le gène IDS (codant pour l'iduronate sulfatase) les symptômes sont plus ou moins graves affectant plus ou moins les organes.
Sources : OMIM, wikipedia,
vml-asso.org
afm-telethon.fr
orpha.net

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